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Efecto de Benfotiamine de glicación avanzada Endproducts y los marcadores de disfunción endotelial e inflamación en la nefropatía diabética Afiliaciones: Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos, el Centro de Diabetes, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos, Departamento de Medicina interna, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos Afiliaciones: Departamento de Medicina interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos, el Centro de Diabetes, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos, Langerhans Grupo de Investigación médica, Zwolle, los Países Bajos Afiliaciones: Centro de Diabetes, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos, Departamento de Práctica general, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos Afiliaciones: Departamento de Medicina interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen , Países Bajos, el Centro de Diabetes, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos, Departamento de Medicina interna, ISALA Clínicas, Zwolle, Países Bajos Afiliación: Departamento de Medicina interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos Afiliación: Departamento de Patología y Biología médica, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos Afiliación: Departamento de Medicina interna, hospital Universitario de Maastricht, Maastricht, Países Bajos Afiliación: Departamento de Medicina interna, hospital Universitario de Maastricht, Maastricht, Países Bajos Afiliación : Departamento de Medicina interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos Afiliación: Departamento de Medicina interna, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Efecto Holanda del Benfotiamine de glicación avanzada Endproducts y los marcadores de endotelial disfunción y la inflamación en la nefropatía diabética Alaa Alkhalaf, Nanne Kleefstra, Klaas H. Groenier, Henk JG Bilo, Reinold OB Gans, Peter Heeringa, Jean L. Scheijen, Casper G. Schalkwijk, Gerjan J. Navis, Stephan JL Bakker Resumen Antecedentes La formación de productos finales de glicación avanzada (AGE), la disfunción endotelial e inflamación de bajo grado son vías intermedias de complicaciones vasculares inducida por la hiperglucemia. Se investigó el efecto de Benfotiamine sobre los marcadores de estas vías en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. Métodos Los pacientes con diabetes tipo 2 y la excreción urinaria de albúmina en el rango normal-alta y microalbuminuria (15300 mg / 24 h) fueron asignados al azar para recibir el benfotiamine (n 39) o placebo (n 43). AGEs plasmáticas y urinarias (N - (carboximetil) lisina CML, N - (carboxietil) CEL lisina, y 5-hidro-5-methylimidazolone MG-H1) y los marcadores plasmáticos de la disfunción endotelial (molécula 1 de adhesión celular vascular soluble sVCAM-1 , soluble molécula de adhesión intercelular-1 sICAM-1, e-selectina soluble) y la inflamación de bajo grado (de alta sensibilidad de proteína C reactiva PCR de alta sensibilidad, amiloide a sérica SAA, mieloperoxidasa MPO) se midieron al inicio del estudio y después de 6 y 12 semanas. Resultados En comparación con el placebo, el benfotiamine no dieron lugar a reducciones significativas en plasma o edades orina o plasma marcadores de disfunción endotelial e inflamación de bajo grado. Conclusiones Benfotiamine durante 12 semanas no afectó significativamente las vías intermedias de complicaciones vasculares inducida por la hiperglucemia. Juicio Regristration Cita: Alkhalaf A, Kleefstra N, Groenier KH, Bilo HJG, Gans ROB, Heeringa P, et al. (2012) Efecto de Benfotiamine de glicación avanzada Endproducts y los marcadores de disfunción endotelial e inflamación en la nefropatía diabética. PLoS ONE 7 (7): e40427. doi: 10.1371 / journal. pone.0040427 Editor: Giuseppe Remuzzi, Instituto Mario Negri de Investigaciones Farmacológicas y Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, Italia recibió: January 16, 2012 Aceptado: June 6, 2012 Publicado: 6 Julio, 2012 Copyright: 2012 Alkhalaf et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan. Financiación: Este ensayo fue financiado en parte por una subvención de la Unión Europea a las predicciones (Prevención de la Diabetes complicación) de la red y por la Fundación de Investigación Médica en Zwolle. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia. nefropatía diabética Introducción (DN) es una complicación grave de la diabetes y la principal causa de enfermedad renal terminal 1. La tiamina y el benfotiamine, un lipofílica derivado de tiamina, se han sugerido como nuevas terapias para las complicaciones diabéticas, incluyendo DN 2. Estos agentes no ejercer sus efectos beneficiosos por la mejora de la hiperglucemia en sí, sino por la activación de transcetolasa 2. 3. Esto conduce a una disminución en triosephospates y metilglioxal es decir, los principales precursores de productos finales de glicación avanzada (AGEs), y, posteriormente, la inhibición de la disfunción endotelial y inflamación crónica de bajo grado 4. 5. sin embargo, en un ensayo de 12 semanas controlado con placebo, doble ciego reciente en pacientes con diabetes tipo 2, no se encontraron efectos de Benfotiamine de la excreción urinaria de albúmina (EUA) o renales marcadores de daño tubular 6 . una posibilidad es que nuestra elección de estos criterios de valoración primarios es demasiado tarde en la secuencia de los acontecimientos, ya que incluso la reducción de la AGE que se produce después del trasplante de páncreas se ha informado que tardan años en traducirse en un efecto sobre la excreción urinaria de albúmina 7. ahora el objetivo de evaluar el efecto de Benfotiamine de AGE y los marcadores de disfunción endotelial e inflamación crónica de bajo grado, y para encontrar un terreno para establecer un estudio de mayor duración. Métodos Pacientes y diseño del estudio Una descripción detallada del estudio ha sido publicado 6. El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de apoyo véase el Protocolo S1 y S1 Lista de verificación. Se incluyeron pacientes del departamento de pacientes externos en las Clínicas ISALA, Zwolle, Países Bajos, en el período comprendido entre enero de 2008 hasta junio de 2009. Incluye los sujetos eran pacientes con diabetes tipo 2, con edades entre 40 y 75 años, con EAU entre 15300 mg / 24h a pesar el tratamiento con inhibidores de la ECA (IECA) y / o bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB). Los pacientes (n 86) fueron asignados al azar para recibir ya sea el benfotiamine (Pharma Wrwag, Bblingen, Alemania) 300 mg t. i.d. (Dosis diaria total 900 mg) o placebo durante 12 semanas. En cada visita (basal, 6 semanas y 12 semanas), los pacientes entregados recogida de orina de 24 h, y se tomaron muestras de la mañana spot-orina y de sangre adicionales. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. Este ensayo se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética Médica de las Clínicas ISALA, Zwolle, Holanda. investigaciones de laboratorio clínico para los actuales ejemplos de informes, de orina y plasma se almacenaron congeladas a 80ºC hasta la evaluación. La detección de AGE de plasma de N - (carboximetil) lisina (CML), N - (carboxietil) lisina (CEL) y orina AGE (CML, CEL y el metilglioxal-arginina-aductos 5-hidro-5-methylimidazolone (MG-H1)) en 24 h las muestras de orina se llevó a cabo por medio de un método de espectrometría de masas-dilución isotópica estable 8. 9. adhesión celular vascular soluble molécula-1 (sVCAM-1), molécula de adhesión intercelular soluble-1 (sICAM-1), alta sensibilidad de proteína C reactiva (PCR-as) y el suero amiloide A (SAA) fueron evaluados por múltiples matrices sistema de detección (SECTOR-Imager 2400, mesoescala Descubrimiento, Maryland). Soluble E-selectina y la mieloperoxidasa (MPO) se midieron mediante ensayos multiplex disponibles en el mercado (Millipore, Massachusetts). Otras medidas se realizaron de acuerdo a los procedimientos estándar de hospital. Análisis estadístico Las variables con una distribución normal se presentan como media y desviación estándar y las variables con una distribución asimétrica se presentan como mediana y rango intercuartil. Se planificaron análisis por intención de tratar y el análisis por protocolo. Después de la aleatorización, cuatro pacientes del grupo Benfotiamine se retiraron de consentimiento. Por lo tanto, estos sujetos no estaban disponibles para las visitas de seguimiento y no hay muestras pueden obtenerse de estos temas. Todos los pacientes restantes (39 pacientes en el grupo de Benfotiamine y 43 pacientes en el grupo placebo) estaban disponibles para el análisis. En los análisis por protocolo, los pacientes que se desviaban de protocolo del estudio (incumplimiento o cambio en la medicación concomitante, n 1 en el grupo Benfotiamine yn 3 en el grupo placebo 6) fueron excluidos. En el informe anterior se presentaron 6. análisis de los criterios de valoración primarios (EAU y KIM-1). En este informe, se presentan los análisis predefinidos de criterios de valoración secundarios: AGE plasmáticos y urinarios y los niveles plasmáticos de los biomarcadores de la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado. Mediante ANOVA para medidas repetidas (Mixed Modelo de Análisis), factores intra-sujetos (efecto de la enfermedad de tiempo modificando el modelo), los efectos de los factores inter-sujetos (diferencia entre los grupos alivio sintomático), y la interacción entre el momento de la visita (0, 6, y se evaluaron las 12 semanas) y el grupo (Benfotiamine frente a placebo). parcelas Q-Q se utilizaron para evaluar si los residuos de las variables dependientes en el modelo tenían distribución normal. Debido a la distribución sesgada de los residuos, la transformación logarítmica (logaritmo natural) de los datos se llevó a cabo antes del análisis. Los resultados se resumen en términos de medios estimados con intervalos de confianza (IC 95). Las diferencias en el cambio medio entre el benfotiamine y el placebo a las 6 semanas y 12 semanas se presentan como diferencia de medias con IC 95. Se presentan P-valores para el tiempo, el grupo y la interacción timegroup. Un P-valor de dos caras 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Las estadísticas se realizaron con el programa SPSS versión 16.0 (Chicago, IL). Resultados Un diagrama de flujo del proceso se muestra en la figura 1. Las características basales se presentan en la tabla 1. Al inicio del estudio, tiamina en la sangre se correlaciona con la excreción urinaria de LMC (r 0,26, P 0,02) y CEL (r 0,25, P 0,02). No se encontraron correlaciones significativas del estado de tiamina con otras edades o biomarcadores de la disfunción endotelial y la inflamación de bajo grado. Las características iniciales no fueron significativamente diferentes entre los grupos, excepto para un uso más frecuente de agentes hipoglucemiantes orales y una creatinina plasmática ligeramente superior en el grupo de placebo. Como se muestra en la Tabla 2. Tratamiento Benfotiamine tenido ni un efecto significativo en el plasma o AGE urinarios ni en los marcadores de disfunción endotelial o inflamación crónica de bajo grado. Ajuste por diferencias iniciales dieron resultados similares. Los resultados del análisis por protocolo (no mostrado) no fueron diferentes de presentada la intención de tratar los análisis. Los análisis de subgrupos en pacientes con baja gama EAU (100 mg / 24 h) no revelaron diferencias en la respuesta a Benfotiamine en comparación con el placebo. Discusión Se encontró que el tratamiento de 12 semanas con el benfotiamine en pacientes con diabetes tipo 2 no resultó en una disminución de los AGE plasma, la excreción urinaria de los AGE, biomarcadores plasmáticos de disfunción endotelial o plasma biomarcadores de inflamación crónica de bajo grado. Benfotiamine se convierte en pirofosfato de tiamina, un co-factor de transcetolasa. La activación de transcetolasa juega un papel crucial en oxidativos y no oxidativos vías pentosephosphate que inhiben complicaciones vasculares de la diabetes 3. 10. En nuestro ensayo, aunque se encontró que la benfotiamina resultó en una mejora significativa en el estado de tiamina (un aumento significativo en los niveles de tiamina y la actividad de transcetolasa), no hubo diferencia significativa entre el grupo benfotiamina y el grupo placebo con respecto a la excreción urinaria de albúmina, la excreción urinaria de los marcadores de daño tubular, o la presión arterial 6. Los estudios en animales diabéticos han demostrado que la benfotiamina inhibe la proteína quinasa C, la formación de los AGE y el estrés oxidativo, lo que indica un efecto protector contra la disfunción y la inflamación 2. 4 endotelial inducida por la hiperglucemia. A lo mejor de nuestro conocimiento, nuestro estudio es el primer ensayo controlado aleatorio que ha investigado el efecto de Benfotiamine sobre la formación y los marcadores de inflamación de bajo grado en los seres humanos AGE. Los resultados de estudios anteriores sobre la tiamina y el benfotiamine sobre la función endotelial en humanos son contradictorios. Un análisis transversal anterior en 74 pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se encontró una asociación inversa de la condición de tiamina con sVCAM-1 11. sugiere un efecto del estado de tiamina en los marcadores de disfunción endotelial. Sin embargo, en un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 5. El mismo grupo encontró ningún efecto de la suplementación de tiamina en sVCAM-1, nosotros también no encontramos un efecto de Benfotiamine sobre los marcadores de disfunción endotelial, incluyendo sVCAM-1. Sin embargo, en un estudio en 13 pacientes con diabetes 12. Efectos beneficiosos de Benfotiamine tipo 2 (1050 mg / día) en el daño endotelial y el estrés oxidativo que se produce después del consumo de una comida rica-AGE fueron sugerido que ya está presente después de tres días del tratamiento. Mientras que sobre la base de este experimento períodos más largos de tratamiento con benfotiamina (12 semanas en nuestro estudio) era de prever que sea suficiente para causar un efecto sobre la formación de los AGE y el daño endotelial, los efectos de benfotiamina también podrían ser más directamente relacionada con la comida en lugar de afectar las concentraciones en estado de equilibrio. En comparación con estudios previos en animales y seres humanos 2 5. 13. una dosis diaria de 900 mg se considera una dosis alta. Debido a su farmacocinética, benfotiamina se absorbe considerablemente mejor que la tiamina. Sin embargo, es importante darse cuenta de que el transporte tubular intestinal y renal de la tiamina está estrechamente regulada para mantener la homeostasis. En consecuencia, la expresión de los transportadores es hasta reguladas en presencia de estados carenciales y las reguladas en respuesta a un exceso de oferta de estos nutrientes, lo que puede explicar la rápida excreción de tiamina en la orina después del consumo de una dosis alta de Benfotiamine 14 . 15. además, los estudios en animales de experimentación han demostrado que los resultados de la enfermedad renal crónica en baja regulación de la expresión de los transportadores y receptores clave para tiamina y ácido fólico, que pueden limitar aún más la biodisponibilidad de estos micronutrientes 16. en nuestro estudio, aunque arterial más alta los niveles de tiamina y la actividad transcetolasa se logró en el grupo Benfotiamine, los niveles de tiamina en las células renales todavía sean deficientes, incluso en caso de alta de tiamina en la sangre. Nuestros objetivos fueron estudiados en una población de estudio pertinentes, incluidos los pacientes con diabetes tipo 2 y EAU en el rango normal-alta y microalbuminuria tratados con IECA y / o ARA II. Una limitación importante de este estudio es que los AGE y biomarcadores de la disfunción endotelial y la inflamación se midieron en la orina y la sangre. Las concentraciones intracelulares de estos marcadores en los órganos diana (por ejemplo glomérulos y túbulos) pueden dar información adicional sobre los efectos de Benfotiamine sobre las complicaciones vasculares. Por lo tanto, la evaluación de AGEs intracelulares en futuros estudios sería necesario. En conclusión, de 12 semanas de tratamiento Benfotiamine afectó significativamente ni AGE plasma u orina ni los biomarcadores plasmáticos de la disfunción endotelial o inflamación crónica de bajo grado en pacientes con diabetes tipo 2 y EAU en el rango normal-alta y microalbuminuria. Dado que los efectos pequeños a corto plazo no pueden ser excluidos y los efectos potenciales que tardaron en sobrevenir no puede ser estudiado en un estudio de 12 semanas, son necesarios estudios más grandes o más largo plazo para dilucidar si el benfotiamine reduce la formación de los AGE o disminuye el riesgo de hiperglucemia complicaciones vasculares inducidas. Agradecimientos La información que sustenta los esfuerzos del Dr. GS Mijnhout, el Dr. J. Lambert, el Dr. JE Heeg (clínicas ISALA, Departamento de Medicina Interna, Zwolle, Países Bajos) y el Dr. J. Jager (Hospital Diaconessenhuis, Departamento de Medicina Interna, Meppel, Países Bajos) en el reclutamiento de los participantes son reconocidos. Agradecemos al Dr. L. D. Dikkeschei, M. van der Saag, y M. Slingschrder (ISALA clínicas, laboratorio de química clínica, Zwolle, Países Bajos), H. Breukelman (Centro Médico de la Universidad de Groningen, laboratorio clínico, Groningen, Países Bajos), y M. Schipper (Universidad Medical Center Groningen, Departamento de Patología y Biología médica, Groningen, Holanda) por su gran colaboración. Contribuciones de los autores concebido y diseñado los experimentos: AA HJGB GJN SJLB. Realizado los experimentos: AA. Analizados los datos: AA SJLB KHG. Contribuido reactivos / materiales / herramientas de análisis: PH JLS CGS. Escribió el documento: AA. Contribuido a la discusión, revisado y editado el manuscrito: NK HJGB ROBG CGS GJN SJLB. Referencias 1. Ritz E, I Rychlik, Locatelli F, S Halimi (1999) en etapa terminal de insuficiencia renal en la diabetes tipo 2: una catástrofe médica de dimensiones mundiales. Am J Kidney Dis. 34: 795808. Ver artículo en PubMed / Revista Google Scholar 2. Babaei-R Jadidi, Karachalias N, N Ahmed, Battah S, Thornalley PJ (2003) Prevención de la nefropatía diabética incipiente por la tiamina de alta dosis y el benfotiamine. Diabetes. 52: 21102120. Ver artículo en PubMed / Revista 3. 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